文章摘要:目的:探究补骨脂酚在ICR（Institute of Cancer Research，ICR）小鼠和昆明（Kunming，KM）小鼠不同种属之间的肝毒性应答差异。方法:运用通过急性毒性和亚急性毒性动物实验证实补骨脂酚致小鼠肝毒性的客观表现，运用转录组学比较正常ICR小鼠和KM小鼠两种不同种属小鼠间的差异基因富集通路，在此基础上采用实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）实验验证相关通路上关键基因的mRNA表达证实补骨脂酚致肝损伤的种属差异。结果:补骨脂酚亚急性毒性实验：与正常组比较，ICR小鼠血清碱性磷酸酶（ALP）、胆碱酯酶（CHE）、5`-NT含量均有不同程度升高，无统计学差异，KM小鼠无明显变化；病理结果显示ICR小鼠以肝细胞肥大为主要病理特征，KM小鼠主要表现为肝细胞脂肪变性。补骨脂酚急性毒性实验：给药3 d，KM小鼠出现竖毛，精神萎靡，濒死，ICR小鼠无明显的毒性表现。KM小鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）显著升高，肝脏总活性氧SOD酶活力显著性降低，ICR小鼠血清ALP、5^，-NT、CHE含量显著性升高（P<0.01）。ICR小鼠肝脏脏脑比增加20.34%，KM小鼠增加29.14%（P<0.01）。ICR小鼠肝脏病理主要表现为肝细胞肥大，KM小鼠以局灶性炎症为主，伴肝细胞肥大、肝细胞脂肪变性。转录组学KEGG通路和Reactome通路富集分析，发现ICR小鼠和KM小鼠不同种属间差异基因表达主要涉及氧化磷酸化、胆汁分泌和胆汁酸及胆汁酸盐合成和代谢通路。3、与正常组相比，CYP7A1在各给药组中均显著上调，MRP2在KM小鼠各给药组中均显著降低，在ICR小鼠各给药组中高表达（P<0.01）；BSEP在ICR小鼠急性肝损伤实验中低表达（P<0.05）；SHP1在KM小鼠急性肝损伤实验中高表达，FXR在ICR小鼠亚急性肝损伤实验中高表达（P<0.01）；SOD1、CAT、NFR2在KM小鼠急性肝损伤实验中显著降低（P<0.01），CAT在KM小鼠亚急性肝损伤实验中低表达（P<0.01）；GSTA1、GPX1在KM小鼠急性肝损伤实验中显著增强（P<0.01），SOD1、CAT、NRF2、GSTA1在ICR小鼠亚急性肝损伤实验中显著性高表达（P<0.01），CAT、NRF2在ICR小鼠急性肝损伤实验中高表达显著升高（P<0.01）。结论:随着补骨脂酚的给药剂量增加，KM小鼠氧化应激所致的肝损伤逐渐加重；ICR小鼠表现出更强的抗氧化能力。通过比较两种小鼠对有毒中药补骨脂酚的毒性应答反应，关于研究补骨脂酚所致小鼠肝脏肝毒性机制，ICR小鼠似乎更适合研究胆汁分泌及胆汁酸代谢相关的机制，KM小鼠更易受氧化应激的影响而发生肝损伤。

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